从“不可成药”的癌症靶点，到抗癌药物的新战场，以KRAS为中心，海内外的医药企业卷了个头破血流。
KRAS G12D靶点药物现在更是火药味十足。
过去的一段时间里，不少药企纷纷涌入KRAS G12D靶点的竞赛中。比如，恒瑞医药已于去年8月开启KRAS G12D抑制剂临床研究，Mirati的KRAS G12D已获批一期临床。
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最新加入竞赛的KRAS G12D选手是安斯泰来。5月22日，安斯泰来开发ASP3082在国内申报临床，这也是全球首款进入临床的KRAS G12D蛋白降解剂。
不过，蛋白降解剂这一路线能否帮助安斯泰来多夺得KARS G12D的王者之位还未可知。毕竟，在KRAS G12D赛道上，还聚集着Mirati、Affini-T等众多潜力选手。
但可以确定的是，随着安斯泰来的强势入局，一场大战已经吹响了号角。
/ 01 / KRAS G12D的新玩家
作为人类历史上第一个被发现的致癌基因，RAS基因突变与约20%的肿瘤有关。RAS基因突变，会不断刺激细胞增殖、迁移，导致肿瘤发生，常见于胰腺癌、结直肠癌、肺癌领域。
而RAS基因突变又可以分为多个类型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最为常见的突变种类。通过切断KRAS的信号通路功能，可以控制癌症的发展。
不过，KRAS靶点的家族关系极为复杂，有着众多突变点位。根据突变点位的不同，KRAS可被分为诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等等。其中，KRAS G12C靶点的药物已经成功上市，证实了KRAS靶点可成药性，并开始人满为患。
内卷之下，一些企业开始目光放在了KRAS的其它突变位点上，KRAS G12D正是在这一背景下，成为众多药企押注的新方向。
KRAS G12D是由KRAS的12号密码子突变为天冬氨酸。这种突变使得，KRAS G12D无法像KRAS G12C一样，与开关II结合袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药物效力的选择性抑制剂。
对此，安斯泰来的应对之策是研发KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）ASP3082。
与传统的小分子药物相比，PROTAC不需要在深层的结合口袋上寻找结合位点，只需要找到一个浅口袋，就能和目标蛋白结合，导致蛋白质降解，完美适配于可那些“不可成药”靶点。
临床前数据显示，安斯泰来的ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。
在携带KRAS G12D突变的多种异种移植小鼠模型中，ASP3082也显现出广泛的抗肿瘤活性，KRAS G12D突变蛋白水平有明显降低。
5月22日，ASP3082在国内申报临床，这也成为了全球首款进入临床的KRAS G12D蛋白降解剂。
/ 02 / 内卷下的竞赛升级
虽然，在KRAS G12D蛋白降解剂的布局上，安斯泰来的速度是最快的，但这并不意味着在KRAS G12D靶点的竞赛中安斯泰来占了上风。
一方面，ASP3082的患者依从性较差。
ASP3082只能通过静脉给药，在患者依从性方面略显逊色。像Mirati公司的KRAS G12D，则可以通过口服给药，有着更好的患者依从性。
另一方面，在KRAS G12D靶点的竞赛中，安斯泰来的速度并不是最快的。
在KRAS G12D药物研发竞赛中，Mirati公司是当之无愧的领跑者。2023年1月19日，其开发的小分子药物MRTX1133已经进入临床。根据公司的计划，2023年MRTX1133将在胰腺、结直肠、肺和其他KRAS G12D肿瘤类型中进行多个扩展队列
除了Mirati，还有多家海外药企对KRAS G12D靶点虎视眈眈。
比如Affini-T公司，其研发策略是针对由KRAS G12D驱动的癌症，发现人体中已经存在的特异性T细胞，利用其能区分KRAS突变体和野生型KRAS的能力，实现选择性治疗。这种靶向KRAS G12D的候选药物在小鼠体内表现出“彻底根除肿瘤”的潜力，公司预计这一项目将在明年进入临床。
再比如，Quanta Therapeutics公司。在2023年的AACR大会上，公司披露了靶向KRAS G12D的研发项目和泛KRAS抑制剂的临床前数据。
在KRAS G12D药物的研发上，国内药企也没有落下。恒瑞医药开发的一款注射给药的KRAS G12D靶向药物HRS-4642，去年9月在上海开始了Ⅰ期临床研究。
另外，包括加科思、艾力斯、益方生物等药企也均在KRAS G12D领域加速布局。然而就像每一次新药的上市一样，不是所有的KRAS G12D抑制剂都可以走到最后。
究竟哪些药物才能获得最后的胜利，我们尚不能断言。但毫无疑问的是，在逐渐升级的KRAS G12D竞争背后，将有一批效果更好、安全性更高的KRAS G12D靶向药物问世，为患者带来治疗的新选择。
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